سائو پائولو در ۲۵ ژانویه ۱۵۵۴ توسط دو مبلغ عضو فرقه مذهبی یسوعی بنیاد شد. پایین بودن بهره‌وری مزارع شکر محلی باعث شد تا این سکونتگاه مدتی طولانی در حالت انزوا باقی بماند. در سده هفدهم کشاورزان منطقه اقدام به کشت گندم به منظور صادرات کردند. در سال ۱۷۱۱ به سائو پائولو رسماً عنوان شهر اعطا شد.

در تاریخ ۷ سپتامبر ۱۸۲۲ اعلام استقلال برزیل از پرتغال در سائو پائولو انجام شد.